La santé publique espagnole dépense chaque année des dizaines de millions d’euros en doses inutilement élevées des immunothérapies les plus utilisées contre vingt types de cancer. Ceci est démontré par de multiples recherches présentées lors de conférences médicales et publiées dans des revues scientifiques ces dernières années, aujourd'hui examinées par EL PAÍS.
Les travaux révèlent que depuis 2018, l’industrie pharmaceutique a réalisé une modification cruciale des spécifications techniques – celles des médicaments – qui a augmenté les doses administrées aux patients sans apporter d’améliorations en termes d’efficacité ou de sécurité. En conséquence, les chiffres d'affaires des entreprises ont grimpé jusqu'à 30 %.
Bien que d'autres sociétés pharmaceutiques aient suivi la même stratégie, les trois cas les plus notables sont ceux de Keytruda (de Merck Sharp & Dohme, MSD), Opdivo (de Bristol Myers Squibb, BMS) et Imfinzi (d'AstraZeneca). Tous les trois ont été initialement approuvés par l'Agence européenne des médicaments (EMA) avec des doses calculées en fonction du poids du patient, mais les sociétés ont demandé avec succès en 2018 de remplacer le système par un autre avec des doses fixes égales et plus élevées pour tous les patients adultes.
Le résultat est que les personnes traitées par Keytruda reçoivent aujourd’hui une dose équivalente à ce qui, avant 2018, correspondait à une personne de 100 kilogrammes. Avec Opdivo et Imfinzi, la dose standard est celle d'un patient de 75 kilos. Dans les deux cas, la grande majorité des patients (surtout les femmes) reçoivent plus de médicaments que nécessaire, puisque le poids moyen d'un patient atteint d'un cancer est d'environ 70 kilos, selon la littérature scientifique.
Le principal argument utilisé par l'industrie pour obtenir le changement était que la dose fixe obtenait les mêmes résultats d'efficacité et de sécurité, mais qu'elle simplifiait également la logistique et l'administration des médicaments (ce qui réduisait les risques d'erreurs).
Les répercussions économiques du changement sont gigantesques, bien que très difficiles à quantifier précisément en raison de l’opacité des médicaments innovants. MSD, BMS et AstraZeneca, par exemple, ont refusé de répondre aux questions de ce journal sur les ventes en Espagne de leurs immunothérapies.
Deux informations permettent cependant d’évaluer le surcoût qu’a entraîné la stratégie pour les comptes publics. Le premier est l’ampleur des chiffres du commerce de la drogue. Le Keytruda est le plus vendu au monde (27,3 milliards d'euros en 2024), tandis que l'Opdivo (7,9 milliards) et l'Imfinzi (4,0 milliards) sont également mondiaux. En Espagne, selon le cabinet de conseil Grand View Research, le Keytruda réalisera cette année des ventes qui s'élèveront à 1,1 milliard d'euros.
Le deuxième fait à prendre en compte est que toutes les recherches publiées s'accordent sur le fait que le dosage fixe rend l'utilisation de Keytruda entre 24 et 30 % plus coûteuse par rapport au dosage en poids, alors qu'avec Opdivo et Imfinzi, ce pourcentage s'élève dans une fourchette comprise entre 8 et 10 %.
Avec ces chiffres, une première estimation permettrait de calculer que l’impact réel sur la santé publique du changement de dose se chiffre en réalité en centaines de millions d’euros. Deux facteurs nous amènent cependant à réviser à la baisse cette première estimation. « L'une est que les estimations comme celles de Grand View Research ont tendance à être trop élevées parce qu'elles ne tiennent pas compte de variables telles que les remises confidentielles signées par les gouvernements et les sociétés pharmaceutiques. L'autre est que certains hôpitaux continuent de travailler avec un dosage au poids malgré le changement dans la fiche technique », explique un haut responsable de la santé qui demande l'anonymat en raison de son poste.
En tout cas, cette source et d’autres sources consultées n’hésitent pas à estimer à « plusieurs dizaines de millions d’euros, probablement près d’une centaine, l’augmentation des dépenses qu’a entraîné pour la santé publique le changement de dosage approuvé par l’EMA à la demande des laboratoires pharmaceutiques ».
Miquel Serra, chercheur spécialisé en économie de la santé à l'Université de Zurich (Suisse), se concentre sur les entreprises pharmaceutiques : « À mon avis, il y a deux facteurs clés. Premièrement, il n'existe aucune preuve que des doses fixes évitent les erreurs d'administration. Deuxièmement, des études réelles montrent qu'il n'y a aucune différence dans la survie des patients qui suivent une dose ou une autre.
La prétendue plus grande sécurité du dosage fixe pour éviter les erreurs, comme l'affirme l'industrie, est également remise en question par Garbiñe Lizeaga, porte-parole de la Société Espagnole de Pharmacie Hospitalière (SEFH) : « Le dosage en fonction du poids chez les patients atteints de cancer est courant dans n'importe quel service de notre spécialité. Les preuves scientifiques ne soutiennent pas que le dosage fixe soit plus sûr. »
Cet expert ajoute que, « contrairement à d'autres médicaments oncologiques, dans ces immunothérapies, il n'y a pas de relation directe entre dose et toxicité », de sorte que le fait de recevoir des quantités plus élevées de médicament dans ce cas n'a pas d'impact négatif sur la sécurité du patient.
Un porte-parole de l’EMA admet par écrit qu’« il n’existe aucune différence cliniquement significative en termes d’efficacité et de sécurité entre une dose fixe et une dose basée sur le poids ». L'Agence explique que la décision de modifier la fiche technique a été adoptée « sur proposition » des laboratoires pharmaceutiques sur la base de « simulations pharmacocinétiques », des modèles mathématiques qui prédisent le comportement d'un médicament dans l'organisme, qui ont démontré que les mêmes bénéfices cliniques étaient obtenus avec des doses fixes qu'avec des doses ajustées en fonction du poids.
Concernant l'impact économique qu'a eu cette décision, ce porte-parole maintient que « les aspects liés aux dépenses et aux prix pharmaceutiques ne font pas partie des pouvoirs de l'EMA ».
Dans le cas de Keytruda et Opdivo (sur le marché depuis 2015), le changement d’étiquette a supprimé le dosage pondéral en 2018. MSD défend la décision en se basant sur « des études cliniques prospectives et randomisées approfondies pour déterminer la dose et la durée optimales ». BMS, pour sa part, précise que « le dosage fixe a été introduit pour améliorer le confort du patient, réduire les erreurs de dosage possibles, réduire le temps de préparation et donc l'utilisation des ressources hospitalières », entre autres raisons.
Le cas d'Imfinzi est légèrement différent, précise un porte-parole d'AstraZeneca. La première approbation du médicament par l'EMA remonte à 2018 pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé avec un dosage basé sur le poids. L'entreprise n'a pas demandé son élimination dans ce cas, mais a demandé uniquement le dosage fixe pour les cinq nouvelles indications pour lesquelles la thérapie a ensuite été approuvée. En pratique, cela signifie que la majorité des patients reçoivent également des doses supérieures à celles d'un système de dosage basé sur le poids.
Le changement de dosage – que la FDA a également adopté aux États-Unis en 2018 – a été controversé dès le début et de multiples enquêtes ont mesuré son impact. L’un des plus importants, avec des données de 2016 à 2022 de Medicare – le système de santé pour les personnes de plus de 65 ans aux États-Unis – a révélé que les doses fixes avaient augmenté les dépenses pour Keytruda de 27,2 % et de 8,4 % pour Opdivo. Des études similaires ont obtenu des résultats très similaires en Australie, en France, en Irlande, en Israël et aux Pays-Bas, entre autres pays.
En Espagne, plusieurs hôpitaux ont mené des études similaires et maintenu le dosage au poids. Les médecins de l’hôpital Arnau de Vilanova de Lleida ont publié en 2023 une lettre dans laquelle ils révélaient que « le coût annuel moyen par patient avec dose fixe [de Keytruda] était de 33 495,64 euros et le coût annuel moyen par patient calculé pour des doses ajustées au poids corporel aurait été de 23 157,94″, soit 31 % de moins.
Les congrès SEFH de ces dernières années ont été un espace dans lequel les centres de santé ont partagé ces initiatives. « Dans un système de santé soumis à une forte pression budgétaire, cela peut être un moyen d'obtenir une utilisation plus efficace des ressources disponibles. Les hôpitaux publics disposent de suffisamment d'expérience et de connaissances pour utiliser ces médicaments de la manière la plus sûre et la plus efficace », défend Garbiñe Lizeaga.
Plusieurs communautés autonomes – Catalogne, Madrid, Pays Basque… – tentent également de promouvoir le dosage au poids dans leurs centres. Celui de Murcie propose même sur son site Internet les protocoles que les hôpitaux peuvent suivre avec Ketruda (pembrolizumab), Opdivo (nivolumab) et Imfinzi (durvalumab).
Le fait que l'EMA et la FDA aient approuvé des changements dont les résultats profitent davantage aux résultats des sociétés pharmaceutiques qu'aux patients rouvre également le débat sur les politiques commerciales des sociétés et leur influence sur les agences de réglementation. « Un problème de gouvernance est évident. Ces situations devraient déclencher une réévaluation de ces thérapies car la dépense totale augmente avec le même bénéfice clinique. Cependant, la bureaucratie et les coûts de transaction retardent cette réponse. Le résultat est une asymétrie dont profite l'industrie. Le nouveau dosage est rapidement consolidé dans la pratique clinique, mais le payeur réagit tardivement et le prix moyen par patient augmente », explique Miquel Serra.
« Cela montre comment les entreprises utilisent la réglementation à leur propre profit, ce que la société civile dénonce depuis des années », déplore Adrián Alonso Ruiz, de la Fondation Salud por Derecho. Selon lui, avec cette initiative, les entreprises « non seulement changent le dosage pour augmenter leurs revenus sans apporter de bénéfice clinique, mais cela fait partie de stratégies plus complexes pour étendre le monopole et éviter la concurrence avec des actions sur les brevets ». Face à tout cela, conclut-il, « l’EMA ne doit pas se réfugier dans l’argument selon lequel ses pouvoirs sont uniquement techniques face à des mouvements d’entreprises aux objectifs aussi évidents ».
